血压控制良好但无心衰的高危患者中，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）替米沙坦（telmisartan）在降低心血管危险方面与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）雷米普利（ramipril）的作用相同，并且很少导致血管性水肿。然而，尽管血压可额外降低2~3 mmHg，但是联合足量应用两种药物与单独应用ramipril比较是否可有额外的临床获益？是否有有害的证据？在ACC.08会议上报告并同时在New England Journal of Medicine 上发表的ONTARGET（Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial）试验结果证实了ARB 和 ACEI双重拮抗剂治疗可产生更好的降低血压的效果，并且更多的患者血钾水平增加>5.5 mmol/L，然而，联合telmisartan 和ramipril要比二者单独应用产生更多的不良事件。

背景

不象ACEIs，ARBs未被证明可降低冠状动脉疾病、外周血管疾病、脑血管疾病或糖尿病高危患者的死亡率和发病率，然而，在2型糖尿病患者中ACEI和ARB药物已分别被证实可改善内皮功能障碍、降低微量蛋白尿。由于telmisartan和ramipril的作用机制不同，他们应有独立于降压效果之外的互补的心血管作用的潜力。例如，联合应用二者可能会更充分抑制血管紧张素II的有害作用，并且改善内皮功能。

ONTARGET是第一个探讨telmisartan和ramipril对高危患者血管保护作用的长期前瞻性试验。选择telmisartan作为研究药物是因为它有持续24小时的降压作用；选择ramipril是基于HOPE - Ramipril（Heart Outcomes Protection Evaluation）试验，此研究结果表明，ramipril与安慰剂相比可降低与ONTARGET研究计划入选的相同患者的心血管事件发生率。
结果和结论

这个双盲试验入选25，000多例患者，被分至每日10 mg ramipril (n = 8，576)、 80 mg telmisartan (n = 8，542)， 或者二者联合 (n = 8，502)治疗组。初级终点是心血管原因的死亡、心肌梗死、卒中或因心衰住院。
相比ramipril组，telmisartan（降低 0.9/0.6 mmHg）和联合治疗组（降低2.4/1.4 mmHg）的平均血压更低。在平均56个月的中期随访中，结果证明telmisartan 在初级终点上并不劣于ramipril，ramipril组有1，412例患者发生初级终点事件(16.5%)，而telmisartan组有1，423例患者发生初级终点事件(16.7%; relative risk， 1.01; 95% confidence interval [CI]， 0.94-1.09)。在每日80 mg的靶剂量，telmisartan保持了94% (95% CI， 83-105)的HOPE 研究中ramipril 10 mg/d的临床获益。

同样，相比ramipril组，telmisartan组患者有较低的咳嗽(1.1% vs. 4.2%; p < 0.001)和血管性水肿(0.1% vs. 0.3%; p = 0.01)的发生率，但是这种获益部分被较高的低血压症状发生率(2.6% vs. 1.7%; p < 0.001)而抵消了，这与ARB组有轻度更好的血压降低效果相一致。重要的是，两组晕厥的发生率相似(0.2%)。

在联合治疗组，初级终点的结果令人惊讶，尽管收缩压要比ramipril组多降低2-3 mmHg，这种血压降低效果应该转换成危险性降低4% ~ 5%，然而，联合治疗组有1，386例(16.3%; relative risk， 0.99; 95% CI， 0.92-1.07)患者发生了初级联合终点事件，并没有看到明显的获益。

然而，两种药物联合治疗明显增加了低血压、晕厥、肾功能不全和高血钾的发生危险，并且有增加肾功能不全需要透析危险的趋势。这些安全性结果与先前4个联合应用ARB和ACEI（与单独应用ACEI相比）的研究结果相似。

ONTARGET的研究结果与VALIANT的研究结果相似。在VALIANT研究中，联合应用足量的captopril加半量的valsartan并没有显著降低初级终点事件的发生率，但的确增加了低血压的发生率。然而ONTARGET的研究结果与CHARM Added和Valsartan Heart Failure的研究结果却存在差异。在CHARM Added研究中，症状性心衰患者在不同剂量的ACEI（少于一半的患者接受足量）治疗基础上加用candesartan；而在Valsartan Heart Failure研究中，大约90%的患者也已接受了不同剂量的ACEI治疗。
在发表的ONTARGET研究中，作者承认降压水平更低但无额外临床获益结果令人费解。也许应用其他药物成功的降压只有很少的额外临床获益。足量联合治疗可能会产生不良作用，从而抵消临床获益。

在没有得到其他数据前，ONTARGET研究者总结到telmisartan 和ramipril 在降低心血管疾病或高危糖尿病患者的心血管危险方面具有相同的作用，即使在这些患者还没有心衰的情况下。药物的选择应该根据患者和内科医生的优先选择，并且应考虑到患者对特殊不良事件的易感性。