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AHA热评丨汪道文教授:COVID-CARDOGEN从基因层面观察,COVID-19住院患者的心肌病相关基因变异易导致心脏损伤

作者:  任珈墨  Jiamo  Ren   日期:2022/11/23 19:32:57

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COVID-19除了影响呼吸系统外,还对心血管系统有侵害作用,引起心肌损伤,预后较差。美国心脏协会科学年会(AHA 2022)公布了多项COVID-19相关研究,本刊特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授解读,分享如下。

编者按
 
COVID-19除了影响呼吸系统外,还对心血管系统有侵害作用,引起心肌损伤,预后较差。美国心脏协会科学年会(AHA 2022)公布了多项COVID-19相关研究,本刊特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授解读,分享如下。
 
 
研究背景
 
急性心肌损伤定义为血清心肌肌钙蛋白升高,伴有或不伴有射血分数下降或心电图异常1。COVID-19患者中急性心肌损伤的发病率为10%~23%2,心肌肌钙蛋白的升高幅度越大,死亡率越高3。但是目前并不清楚为什么有的COVID-19患者存在心肌损伤4,而其他患者没有,也不清楚为什么COVID-19患者心肌损伤程度不尽相同。
 
研究方法
 
Matthew S. Delfiner 等人对从2020年3月13日至2020年7月26日,总计325名在天普大学医院治疗的COVID-19住院患者进行了回顾性研究。将cTnl>99%正常百分数界定为心脏损伤。利用全外显子测序,用WebGestalt识别基因本体,并基于ExAC数据库将次要等位基因频率< 0.001定义为基因变异。致病性或可能的致病性变体(P/LP)变异根据InterVar、ClinVar和Human Gene Mutation Datebase进行定义。对非洲血统和非非洲血统人群进行基因负担测试。当对人类基因组进行归一化时,基于基因的负荷测试的显著性定义为P<2.347*106
 
研究结果
 
该研究纳入非洲血统(53%)和非非洲血统(47%)的患者,除了高血压的患病率有明显差异外,其他基线资料没有显著差别。结果显示,有心肌损伤的患者死亡率较无心肌损伤的患者明显增高(图1)。基于全外显子测序和数据库分析,本研究发现了46个心肌病基因中有51个P/LP变异,其中两个高负荷基因分别是MYPBC3和CDH23。
 
图1
 
研究评述
 
心肌损伤是COVID-19患者的常见并发症,肌钙蛋白升高是患者死亡的独立预测因子,对于COVID-19的风险分层具有临床指导意义5。COVID-19感染后心肌受损的机制目前尚不完全清楚,潜在的病理生理学机制可能涉及心脏的炎症反应,因为多数伴发心肌受损的COVID-19患者存在CRP等急性期炎症标志物的升高6。此外,促血栓形成和促凝血反应可能也参与了急性心肌损伤的形成过程1。然而不论是炎症还是血栓形成,均为临床伴发表现,并不能从根本上解释为什么部分COVID-19患者心肌受损。Matthew S. Delfiner 等开展的COVID-CARDOGEN研究对COVID-19患者进行全外显子测序,识别可能的致病性变异,从基因层面解释了COVID-19患者心肌受损的异质性。
 
MYBPC3编码粗肌丝相关蛋白心肌肌球蛋白结合蛋白C,这是心肌细胞中的一个信号节点,有助于维持肌节的结构,调节心肌的收缩和舒张7。因此MYBPC3基因突变对于遗传性结构性心肌病至关重要。据统计,该基因的突变占所有遗传性肥厚性心肌病突变的40-50%,此外也有研究表明该基因和扩张性心肌病有关8在本研究中,MYPBC3被证明是COVID-19患者的高负荷基因,和心肌受损密切相关,推测MYBPC3突变可能影响了心肌结构,从而导致患者更容易受到感染因素的影响。
 
CDH23基因编码具有多个钙粘蛋白样结构域的粘附蛋白,CDH23基因突变是Usher综合症以及非综合症性耳聋的原因9。最近的研究还表明CDH23和精神分裂症10以及垂体腺瘤11有关。但是目前尚无CDH23在心血管疾病中的报道。本研究通过全外显子测序和相关数据库的分析,确定CDH23和COVID-19心肌受损相关,后续还需通过更多的研究进行佐证。
 
总体来说,该研究是新冠肺炎相关心脏损伤的首次基因组学研究,阐明了基因变异在心脏损伤易感性中的重要作用,有利于对COVID-19患者进行风险分层。
 
参考文献:
 
1. Dou Q, Wei X, Zhou K, Yang S, Jia P. Cardiovascular Manifestations and Mechanisms in Patients with COVID-19. Trends Endocrinol Metab. 2020;31(12):893-904. doi:10.1016/j.tem.2020.10.001
 
2. Tajbakhsh A, Gheibi Hayat SM, Taghizadeh H, et al. COVID-19 and cardiac injury: clinical manifestations, biomarkers, mechanisms, diagnosis, treatment, and follow up. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19(3):345-357. doi:10.1080/14787210.2020.1822737
 
3. Kavsak PA, Hammarsten O, Worster A, Smith SW, Apple FS. Cardiac Troponin Testing in Patients with COVID-19: A Strategy for Testing and Reporting Results. Clin Chem. 2021;67(1):107-113. doi:10.1093/clinchem/hvaa225
 
4. Gaze DC. Clinical utility of cardiac troponin measurement in COVID-19 infection. Ann Clin Biochem. 2020;57(3):202-205. doi:10.1177/0004563220921888
 
5. Tanbo?a IH, Canpolat U, ?zcan ?etin EH, et al. The prognostic role of cardiac troponin in hospitalized COVID-19 patients. Atherosclerosis. 2021;325:83-88. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2021.04.006
 
6. Basso C, Leone O, Rizzo S, et al. Pathological features of COVID-19-associated myocardial injury: a multicentre cardiovascular pathology study. Eur Heart J. 2020;41(39):3827-3835. doi:10.1093/eurheartj/ehaa664
 
7. Carrier L, Mearini G, Stathopoulou K, Cuello F. Cardiac myosin-binding protein C (MYBPC3) in cardiac pathophysiology. Gene. 2015;573(2):188-197. doi:10.1016/j.gene.2015.09.008
 
8. Lynch TL 4th, Sivaguru M, Velayutham M, et al. Oxidative Stress in Dilated Cardiomyopathy Caused by MYBPC3 Mutation. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:424751. doi:10.1155/2015/424751
 
9. Astuto LM, Bork JM, Weston MD, et al. CDH23 mutation and phenotype heterogeneity: a profile of 107 diverse families with Usher syndrome and nonsyndromic deafness. Am J Hum Genet. 2002;71(2):262-275. doi:10.1086/341558
 
10. Balan S, Ohnishi T, Watanabe A, et al. Role of an Atypical Cadherin Gene, Cdh23 in Prepulse Inhibition, and Implication of CDH23 in Schizophrenia. Schizophr Bull. 2021;47(4):1190-1200. doi:10.1093/schbul/sbab007
 
11. Zhang Q, Peng C, Song J, et al. Germline Mutations in CDH23, Encoding Cadherin-Related 23, Are Associated with Both Familial and Sporadic Pituitary Adenomas. Am J Hum Genet. 2017;100(5):817-823. doi:10.1016/j.ajhg.2017.03.011
 
 
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版面编辑:张雪  责任编辑:刘超颖



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