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ESC 2020 | 越低越好,越早是否越好?探讨PCSK9抑制剂早期应用于ACS患者

作者:国际循环网   日期:2020/9/10 17:06:35

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2020欧洲心脏病学会年会(ESC 2020)于8月29日~9月1日在线召开,作为临床降脂治疗的新选手,PCSK9抑制剂备受瞩目,本次大会期间也组织专门卫星讨论会,围绕PCSK9抑制剂在急性冠脉综合征(ACS)中的应用,探讨尽早使用PCSK9抑制剂能否为ACS患者带来获益。

    2020欧洲心脏病学会年会(ESC 2020)于8月29日~9月1日在线召开,作为临床降脂治疗的新选手,PCSK9抑制剂备受瞩目,本次大会期间也组织专门卫星讨论会,围绕PCSK9抑制剂在急性冠脉综合征(ACS)中的应用,探讨尽早使用PCSK9抑制剂能否为ACS患者带来获益。《国际循环》特邀来自上海交通大学附属第一人民医院心内科主任刘少稳教授,对本次讨论会内容进行了精彩点评。
 
 
  提早使用PCSK9抑制剂降脂,能够改善ACS患者心血管预后
 
  美国哈佛大学医学院的Marc Sabatine教授以“提早治疗是否影响心血管预后?来自PCSK9抑制剂的见解”为主题进行演讲。Sabatine教授指出,2004年的PROVE IT-TIMI 22研究就已证实,在ACS患者发作后10天内及早开始强化降脂治疗,能够改善心血管预后,这一结论在随后的IMPROVE-IT研究中也得到证实[1-2]。
 
  降脂治疗目前已进入PCSK9抑制剂时代,如FOURIER研究证实对动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者,PCSK9抑制剂依洛尤单抗可将LDL-C水平较基线降低近60%,心血管事件发生风险也相对下降15%,且随着LDL-C降低使斑块消退,患者的相对获益幅度随时间推移不断扩大,与他汀治疗的历史数据相似[3-4]。
 
 
  FOURIER研究的后续分析显示,基线LDL-C水平低于1.8 mmol/L的患者,接受依洛尤单抗治疗能使次要终点,即心血管疾病(CVD)、心肌梗死和卒中发生风险相对下降30%(HR=0.70)[5];对心梗发作12个月内(距发作实际中位时间为4.8个月)的患者,依洛尤单抗的获益也更多,心血管事件绝对风险相对下降3.2%[6]。
 
 
  Sabatine教授总结道,基于FOURIER等研究,对心梗发作后患者使用PCSK9抑制剂,能有效地降低LDL-C水平,将LDL-C降至1 mmol/L以下也是安全的,且降脂治疗的获益趋势随时间推移而扩大。对近期心梗发作、存在多支病变等高危患者群体,PCSK9抑制剂的获益更加明确,因此应在心梗发作后尽早开始治疗。

  PCSK9抑制剂或可“趁热冲击斑块”
 
  美国约翰·霍普金斯大学的Thorsten Leucker教授和澳大利亚莫纳什大学的Stephen Nicholl教授,共同在“最新证据显示,冲击疗法可以逆转斑块?”部分进行了演讲。Thorsten Leucker教授首先介绍了在非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)发作24小时内,应用依洛尤单抗进行降脂治疗的EVACS研究最新数据。
 
  Leucker教授指出,在心梗发作前后和心梗发作后早期LDL-C水平升高,与缺血性心血管事件再发风险上升有关,但在心梗发作后使用他汀降脂,一般需4周时间才能达到指南降脂目标,因此可考虑提早使用PCSK9抑制剂治疗。
 
  EVACS研究是一项随机、对照、双盲、安慰剂研究,共入组60例NSTEMI患者按1:1比例分组,在标准治疗基础上使用依洛尤单抗420mg或安慰剂治疗,研究主要终点为LDL-C变化,患者基线LDL-C水平超过2.3 mmol/L。
 
  研究结果显示,依洛尤单抗治疗从第1天就显著降低LDL-C水平,且获益随时间累积。调整相关因素后,依洛尤单抗组患者较对照组LDL-C下降0.75 mmol/L,依洛尤单抗组患者在出院时,达到2019ESC/EAS血脂异常管理指南降脂目标(极高危患者,1.4 mmol/L)的患者占65.4%,对照组患者仅有23.8%[7]。
 
 
  Leucker教授总结道,EVACS研究首次证实,依洛尤单抗在ACS发作后24小时内极早期应用可迅速、显著降低患者LDL-C水平,从而使绝大多数患者在住院期间,就达到临床指南推荐的二级预防降脂目标,但研究结论有待后续试验进一步证实,后续还将通过生化标记物、影像学检查等方式进行患者炎症指标和心功能分析。
 
  Stephen Nicholl教授指出,斑块成像技术的进步,为分析降脂治疗对动脉斑块的影响提供了可能。对存在高危斑块(斑块体积百分比/PAV>63%)的患者,他汀降脂治疗能够使部分患者的斑块消退,降低患者的心血管风险[8]。
 
  依洛尤单抗的GLAGOV研究,进一步证实了他汀联合PCSK9抑制剂消退动脉斑块的效果[9]。后续分析也显示,PCSK9抑制剂降低LDL-C的水平,与动脉斑块钙化程度成反比,提示降脂治疗不仅能缩小斑块,也能提升仍存留斑块的稳定性[10]。
 
 
  Nicholl教授介绍,已完成患者入组的HUYGENS研究,将评价依洛尤单抗治疗12个月后NSTEMI患者斑块的纤维帽厚度,进一步分析降低LDL-C对斑块稳定性的影响,此外还有研究采用FDG-PET成像,分析PCSK9抑制剂治疗对斑块炎症的作用。PCSK9抑制剂早期冲击斑块,降低患者残余风险的作用有待进一步临床探索。

  PCSK9抑制剂早期应用数据,对临床实践的影响
 
  法国巴黎索邦大学的Gilles Montalescot教授以“PCSK9抑制剂数据与日常实践有何关联?”为主题进行演讲,Montalescot教授指出,2019ESC/EAS指南在极高危患者的二级预防部分,将降低LDL-C的目标定为1.4 mmol/L以下,而2年内再发心血管事件的ASCVD患者,降低LDL-C的目标则是1.0 mmol/L。
 
  靠他汀、依折麦布等原有治疗,很难达到这一降脂目标,因此需要在原有治疗的基础上加用PCSK9抑制剂,而且更快达到降脂目标,还可以改善斑块稳定性、降低破裂风险、减轻后续炎症,改善患者的心血管预后。
 
 
  历史数据显示,在PCI术前使用高剂量他汀进行预治疗,可显著降低患者的主要心血管事件发生风险[11],术前2小时内使用的获益最为显著[12]。Montalescot教授介绍,正在开展的真实世界研究AMUNDSEN-real,将对PCI术前极早期应用PCSK9抑制剂降低LDL-C,是否对ACS患者存在同样获益进行分析。
 
  Montalescot教授总结道,由于ESC/EAS指南对极高危患者的降脂高要求,这类心血管预后不良患者接受PCSK9抑制剂治疗的必要性更强、紧迫性也更高,而基于他汀类药物的应用经验,相信PCSK9抑制剂的极早期使用能够带来更大获益。
 
  总结
 
  本次讨论会上多位专家提供的最新研究数据,提示了PCSK9抑制剂极早期应用,为ACS患者迅速降脂,改善心血管预后的可能性。早期迅速降低LDL-C,从而使仍存留的动脉斑块消退或破裂风险降低,有可能转化为更远期的心血管预后获益,这些最新研究的结论若能得到大规模临床试验的证实,即前瞻性RCT研究如可证实早期应用PCSK9使ACS患者迅速达到LDL-C的治疗目标、并伴随着MACE事件的显著降低,则将进一步拓宽PCSK9的适应证范围,成为ACS患者极早期干预的优选手段。
 
  专家简介
 
 
  刘少稳 主任医师、教授、博士生导师。上海交通大学附属第一人民医院心内科主任、上海市心脏病急救中心主任,中国医师协会心血管内科医师分会会员、心律失常专业委员会副主任委员,中国生物医学工程学会心律分会副主任委员、国际交流委员会主任委员,上海心律学会主任委员,“上海工匠”、“上海好医生”称号获得者。
 
  发表学术论文320余篇,包括SCI84余篇,其中第一和通讯作者47篇;主编的《心房颤动与导管射频消融心脏大静脉电隔离术》是我国第一部房颤导管消融治疗方面的专著。
 
  长期从事心血管疾病的临床和研究工作,擅长多种心血管疾病的诊断和治疗,在心房颤动和各种复杂心律失常的介入治疗领域颇有建树。开展多项新技术,所参与的研究获国家科学技术进步二等奖1项,获省部级科研成果4项。
 
  参考文献
 
  1. Cannon C P, Braunwald E, McCabe C H, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(15): 1495-1504.
 
  2. Cannon C P, Blazing M A, Giugliano R P, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(25): 2387-2397.
 
  3. Sabatine M S, Giugliano R P, Keech A C, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(18): 1713-1722.
 
  4. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy[J]. The Lancet, 2016, 388(10059): 2532-2561.
 
  5. Giugliano R P, Keech A, Murphy S A, et al. Clinical efficacy and safety of evolocumab in high-risk patients receiving a statin: secondary analysis of patients with low LDL cholesterol levels and in those already receiving a maximal-potency statin in a randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiology, 2017, 2(12): 1385-1391.
 
  6. Gencer B, Mach F, Murphy S A, et al. Efficacy of Evolocumab on cardiovascular outcomes in patients with recent myocardial infarction: a Prespecified secondary analysis from the FOURIER Trial[J]. JAMA Cardiology, 2020, 5(8): 952-957.
 
  7. Leucker T M, Blaha M J, Jones S R, et al. Effect of Evolocumab on Atherogenic Lipoproteins During the Peri-and Early Postinfarction Period: A Placebo-Controlled, Randomized Trial[J]. Circulation, 2020, 142(4): 419-421.
 
  8. Kataoka Y, Wolski K, Balog C, et al. Progression of coronary atherosclerosis in stable patients with ultrasonic features of high-risk plaques[J]. European Heart Journal–Cardiovascular Imaging, 2014, 15(9): 1035-1041.
 
  9. Nicholls S J, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial[J]. JAMA, 2016, 316(22): 2373-2384.
 
  10. Nicholls S J, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on coronary plaque composition[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 72(17): 2012-2021.
 
  11. Patti G, Cannon C P, Murphy S A, et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level meta-analysis of 13 randomized studies[J]. Circulation, 2011, 123(15): 1622-1632.
 
  12. Lopes R D, e Silva P G M B, de Andrade Jesuíno I, et al. Timing of loading dose of atorvastatin in patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes: insights from the SECURE-PCI randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiology, 2018, 3(11): 1113-1118.
 

版面编辑:张冉  责任编辑:王雷



PCSK9抑制剂ACS

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