意大利维帕亚大学分子医学系  Silvia G Priori教授

    编者按：意大利维帕亚大学分子医学系Silvia G Priori教授是著名的分子心脏病学专家。在欧洲心脏病学学会年会（ESC 2017）上，《国际循环》记者就心律失常治疗的分子策略、年轻人心脏性猝死的遗传学因素及改善方向对她进行了采访。

    心律失常治疗的分子策略

    理解遗传性心律失常的分子机制对于应用基因检测诊断患者极其重要，这正在成为一个全新领域。通过了解患者的特异性遗传亚群、相关基因以及通道异常，有可能推进我们的诊断技术和治疗设备。其新颖之处在于我们可以基于对遗传性心律失常机制的了解，从治疗的角度来开发新的治疗这些患者的方法。在今年巴塞罗那的ESC年会上有很多相关内容，我们也对此进行了讨论。显然，一些团队正致力于开发遗传性心律失常的治疗方法，尤其是利用诱导多能干细胞的治疗方法。在体实验也已完成，尤其是儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（VT）的治疗。儿茶酚胺敏感性多形性VT如此重要的原因是，我们有一个非常有效的动物模型，这个模型可以复制儿茶酚胺敏感性多形性VT患者的异常。这些基因敲除和基因敲入动物模型可以用来测试药理学药物。

    那么如何利用我们所知道的机制来研发未来可治愈患者的基因疗法？例如，过度儿茶酚胺导致的室性心动过速（CPVT）由一种叫肌钙集蛋白的功能性基因突变引起。由于丧失功能的突变的存在，患者和小鼠的肌钙集蛋白大量减少，影响兰尼碱受体功能，从而导致舒张性钙释放，此机制触发引起的舒张性钙释放可导致一些危及生命的表现，导致患者猝死。是否可把肌钙集蛋白基因序列导入病毒载体注入小鼠并有可能治疗心律失常？事实上确实可能，这一点已得到证明。从最初注入小鼠后至现在，小鼠几乎一年半未再出现症状。这意味我们可以认为，未来我们可以通过腺相关病毒载体应用外源性基因序列来治疗CPVT，并有可能预防心律失常。更具挑战性的是设计一个通用策略来治疗由兰尼碱受体突变引起的CPVT，而兰尼碱受体突变也会引起舒张性钙离子渗漏。这种情况下，我们团队设计的策略是应用RNA干扰有兰尼碱受体缺陷小鼠的特异性沉默等位基因，相关文章已于2017年8月发表。沉默非常有效，它可能表明，通过减少突变转录量，蛋白质减少，导致离子通道的改变，从而减少异常的亚基，并降低通道功能的异常。这就是其分子机制。了解机制与减弱这种疾病机制的装置的策略之间的联系，是导致成功治疗的理论基础。

    我们认为，这对患者的未来是一个巨大希望，对电生理学发展一个新的分支也是一个巨大希望，利用基于遗传基质的心律失常机制的电生理学可能成为一门学科，在这个领域电生理学家将成为应用基因疗法治疗这些患者的分子生理学家。

    年轻人心脏性猝死的遗传学因素及改善方向

    遗传性心律失常是青少年心脏性猝死的重要组成部分，年轻人心脏性猝死是指发生于40岁以下年轻患者的心脏性猝死。不仅遗传性心律失常如长QT综合征、儿茶酚胺VT、Brugada综合征和短QT综合征是心脏性猝死的原因，而且遗传性心肌病也是。最常见的心肌病包括有遗传基质的肥厚型心肌病，这是美国运动员中常见的死亡原因。右心室心肌病也称为致心律失常性心肌病，有发展为心脏性猝死并危及生命的心律失常的倾向，在某些欧洲国家这也是运动员常见的猝死形式。当然，部分扩张型心肌型也有遗传基础，lamin A/C基因突变尤其与携带有这些基因的中青年的心脏性猝死强相关。

    一旦知道遗传基质，这不就是预防年轻患者不幸死亡的的最好方法吗？我们认为早期诊断最重要，可通过两种方法早期诊断。第一种方法是当家庭成员有一个确诊，所有家庭成员都应进行心电图检查和（或）超声心动图负荷试验，以了解该家庭成员是否受遗传影响。知道这种疾病的临床表现是个体预防或防止年轻人猝死的第一步。第二种方法是扩大基因检测的可用性，当我们有受遗传影响的个体并对其进行基因测试和识别突变，以及在所有家庭成员中寻找突变时，我们就能在家庭中深入研究。当然，这非常重要。因为临床筛查和基因检测的区别是，基因检测更快速，这些天花费的成本已经下降，与在有临床特征的个体中进行基因检测相比，在家庭中确定是否存在基因突变的花费更少，因为前者可能基因检测阴性。

    此外，还有其他措施，例如在复苏猝死年轻患者时要能更快速。就此而言，在健身房、体育馆、学校等年轻人常花费很多时间的、猝死发生的场所进行教育非常重要。在社区安放有效的自动体外除颤器，对训练人员、教师和日常生活中可接触年轻人的人进行心脏复苏、自动体外除颤器使用的培训极其重要。希望通过研究家庭，理解基因检测的能力，提高年轻患者猝死复苏的能力有助于我们降低心脏性猝死率。